Cando dous pares de irmáns novos previamente sans de dúas familias necesitaron ventilación mecánica na unidade de coidados intensivos en rápida sucesión, médicos e investigadores do Centro Médico da Universidade de Radboud inclináronse a considerar que os factores xenéticos tiñan un papel crave no compromiso do seu sistema inmunole. A súa investigación, publicada na revista 'JAMA', identificou o xene TLR7 como un actor esencial na resposta inmunológica contra o SARS-CoV-2.
Durante a onda de pacientes con Covid-19 que alagou os hospitais holandeses na primeira metade de 2020, dous irmáns novos enfermáronse gravemente co virus do SARS-CoV-2 e tiveron que ser ventilados mecanicamente na UCI. Un deles morreu polas consecuencias da infección, o outro se recuperou. O curso grave da enfermidade nos irmáns novos, polo demais sans, foi un feito relativamente raro, especialmente porque o virus afecta principalmente aos anciáns. Esta observación espertou a curiosidade dun dos médicos.
Se secuenciaron todos os xenes (chamados colectivamente o exoma) de ambos os irmáns, logo do cal os investigadores peitearon os datos buscando unha posible causa compartida. "Fixámonos principalmente nos xenes que xogan un papel no sistema inmunológico. Sabemos que varios destes xenes están localizados no cromosoma X, e con dous pares de irmáns afectados os xenes do cromosoma X eran os máis sospeitosos. As mulleres son portadoras de dous cromosomas X, mentres que os homes posúen un cromosoma E aparte do X. Polo tanto, os homes só teñen unha copia dos xenes do cromosoma X. No caso de que os homes teñan un defecto en tal xene, non hai un segundo xene que poida asumir ese papel, como nas mulleres", detalla un dos autores, Cas van der Made.
Esa procura rapidamente revelou mutacións no xene que codifica o receptor similar ao de Toll-7, TLR7 para abreviar. Hai múltiples xenes TLR, que pertencen a unha familia de receptores cun papel importante no recoñecemento de patógenos (como as bacterias e os virus) e a activación do sistema inmunológico.
"Faltaban algunhas letras no código xenético do xene TLR7. Como resultado, o código non pode ser lido correctamente e case non se produce ningunha proteína TLR7. A función de TLR7 nunca se asociou ata agora cun erro innato da inmunidade. Pero inesperadamente agora temos un indicio de que TLR7 é esencial para a protección contra este coronavirus. Así que parece que o virus pode replicarse sen ser perturbado porque o sistema inmunológico non recibe a mensaxe de que o virus invadiu. Porque o TLR7, que debe identificar ao intruso e posteriormente activar a defensa, apenas está presente. Esa podería ser a razón da gravidade da enfermidade nestes irmáns", detallan os autores.
Entón, inesperadamente, os médicos e investigadores atopáronse con outro par de irmáns que enfermaron gravemente con Covid-19. Unha vez máis, ambos son menores de 35 anos de idade. Ambos estaban tamén na UCI para a ventilación mecánica. "Entón a cuestión do papel da xenética fíxose aínda máis obvia. Tamén investigamos o código xenético destes dous irmáns, de novo a través do método do 'exoma clínico rápido'. Esta vez non vimos ningunha supresión, nin perda de letras, senón un só erro ortográfico dunha letra do ADN do xene TRL7. Con todo, o efecto sobre o xene é o mesmo, porque estes irmáns tampouco producen suficiente proteína TLR7 funcional. De súpeto tivemos catro mozos cun defecto no mesmo xene, todos eles enfermaran gravemente polo virus do SARS-CoV-2", argumentan.
Van der Made e os seus colegas investigaron as consecuencias do mal funcionamento do receptor TLR7. "Unha vez activado, o TLR7 desencadea a produción dos chamados interferones, proteínas de sinalización que son esenciais na defensa contra as infeccións de virus. Esta resposta inmune é quizais máis importante na loita contra o virus do SARS-CoV-2, porque sabemos pola literatura que o virus ten trucos para reducir a produción de interferones por parte das células inmunes. Cando imitamos unha infección polo coronavirus, vemos que as células inmunes dos pacientes sen o TLR7 funcionando correctamente dificilmente responden, e que se producen cantidades mínimas de interferones. Estas probas deixan claro que o virus parece ter renda solta nas persoas sen o TLR7 en bo estado de funcionamento porque o sistema inmunológico non o recoñece", engade.
